В околностите на града има десетки тракийски могили. В една от тях — могилата „Мрамор“, е разкрито погребение на тракийски вожд. Недалеч от нея през 1949 г. е открито световно известното днес Панагюрско съкровище, датирано от IV-III в. пр. н.е. Съкровището е намерено случайно от братята тухлари Павел, Петко и Михайл Дейкови, докато копали земята за глина. Изработено е от чисто злато и тежи 6.164 кг. Копия на деветте уникални съда са изложени в Историческия музей в града, а оригиналите обикалят музеите по света и у нас.
Удобното местоположение, природата и благоприятният климат в района са привличали хората в този край и през Средновековието. Запазени са руините на българските крепости Красен и Душковченин.
Основаването на Панагюрище се свързва с драматичните времена след османското нашествие. Името идва от „панагюр“ - (от гръцки: πανηγυρι), тъй като на брега на р. Луда Яна в ония години е имало малък панаир. По-късно пазарът се премества на мястото, където сега се намира град Пазарджик.
В началото на XIX в. Панагюрище достига значителен икономически и духовен разцвет.Тук се развиват редица занаяти, свързани с добре развитото скотовъдство: джелепството — търговия с добитък, абаджийството — производство на аби от домашен шаяк, мутафчийство — изработване на изделия от животинска козина, табачество — обработка на кожи, обущарство, а също така и златарство, което впоследствие прави града известен с Панагюрската златна школа. В различните занаяти работели над 2500 майстори, калфи и чираци. В двора на Историческия музей зад стъклени витрини могат и днес да се видят възстановки на тези традиционни занаяти.
Икономическият и духовен подем помага идеята за национално освобождение да бъде горещо приета в Панагюрище. През есента на 1870 г. Васил Левски тук основава революционен комитет, като събранието е в къщата на Иван Духовников, запазена и до днес в двора на Историческия музей.
В историческата местност „Оборище“, на 14 април 1876 г. се е състояло първото българско Велико народно събрание. „Оборище“ се намира на 8 км западно от Панагюрище. Днес тук може да се види издигнатият през 1928 г. паметник в чест на събранието. Мястото е красиво, а наоколо има хижи.
През 1876 става център на 4-и революционен окръг и главен град на Априлското въстание. При потушаването на въстанието, градът е опожарен и напълно унищожен. След Освобождението е построен с вече нови сгради. Това е причината гр. Панагюрище да не разполага с много възрожденски къщи (за разлика от Копривщица). През 1977 г. става общински център.